J. García-García, I. Díaz-Maroto, E. González-Villar, A.
Martínez-Martín
Revista 74(10). Fecha de publicación 16/05/2022.
[REV NEUROL
2022;74:343-344]PMID: 35548916DOI: https://doi.org/10.33588/rn.7410.2021264
Los anticuerpos monoclonales dirigidos frente a los puntos
de control inmunitario (ICP), chekpoints, suponen hoy en día una terapia eficaz
en el cáncer metastásico. Estos fármacos, al actuar contra las moléculas de
superficie antígeno asociado al linfocito T citotóxico (CTLA-4), proteína de
muerte celular programada (PD-1) o su ligando PD-L1, facilitan la respuesta
inmune antitumoral al bloquear diferentes vías de inhibición de los linfocitos
T o las vías de escape tumoral [1].
Sin embargo, al potenciar la respuesta del sistema inmune,
estos fármacos pueden desencadenar efectos adversos inmunomediados en múltiples
órganos [2]. Los efectos adversos inmunomediados neurológicos son poco
frecuentes, pero pueden llegar a ser muy graves [3]. Se presenta un caso de
miastenia gravis inducido por atezolizumab (anti-PD-L1) en un paciente con
carcinoma urotelial.
Se trata de un paciente de 72 años, exfumador, en
seguimiento por oncología médica por carcinoma urotelial papilar y sólido,
grado 3 de la Organización Mundial de la Salud. Tras una cistoprostatectomía
inicial y quimioterapia adyuvante, en la tomografía por emisión de
positrones-tomografía computarizada de seguimiento se objetivó progresión tumoral
con desarrollo de metástasis pulmonares, y se decidió tratamiento con
atezolizumab (1.200 mg/3 semanas). Ocho días después del segundo ciclo de
atezolizumab, el paciente desarrolló debilidad proximal, fluctuante y de
predominio vespertino, y a las 24 horas se sumaron disfagia con regurgitación
nasal de líquidos y disnea de moderados esfuerzos. La exploración física
mostraba ptosis palpebral bilateral que empeoraba con las maniobras de
fatigabilidad, así como diplopía binocular en la mirada vertical superior;
presentaba debilidad cervical con fatigabilidad y uso de musculatura accesoria
a partir de la segunda flexión cervical en decúbito supino, y marcada hipofonía
con el discurso prolongado. El equilibrio muscular en las extremidades era
normal, pero con fatigabilidad precoz en las maniobras repetitivas. Los
reflejos osteotendinosos eran normales, sin objetivarse déficit sensitivo. El
estudio de flujo aéreo mediante peak-flow mostraba una capacidad vital forzada
conservada.
Se decidió ingreso en planta de hospitalización con la
sospecha de miastenia gravis (grado IVA de la Myasthenia Gravis Foundation of
America) inducida por atezolizumab y se inició tratamiento con
metilprednisolona (1 g intravenoso/24 horas/5 días), así como inmunoglobulinas
intravenosas (0,4 g/kg/día durante 5 días) y piridostigmina (60 mg cada ocho
horas). En la bioquímica se objetivaron valores normales de creatincinasa y, a
posteriori, los anticuerpos frente al receptor de acetilcolina y tirosincinasa
específica fueron negativos. El electromiograma fue compatible con miastenia
gravis con alteración postsináptica de la placa motora, y se demostró
estimulación repetitiva facial positiva en baja frecuencia. Los niveles de
troponina y pro-BNP fueron normales. El electrocardiograma mostraba ritmo
sinusal normal.
La evolución del paciente fue satisfactoria, sin necesidad
de ingreso en la unidad de cuidados intensivos. Fue dado de alta con prednisona
vía oral (1 mg/kg/día) y piridostigmina, y recibió un segundo ciclo de
inmunoglobulinas intravenosas transcurridos 30 días por agravamiento de sus
síntomas, objetivándose mayor debilidad en las extremidades y a nivel cervical,
pero sin síntomas de afectación bulbar o respiratoria. En el seguimiento
posterior, el paciente fue mejorando, se inició pauta oral descendente de
corticoides y se encontró en situación de remisión clínica a los ocho meses de
iniciada la miastenia gravis. Oncología médica decidió no reiniciar tratamiento
con ningún otro tipo de ICP y optó por el inicio de tratamiento con segunda
línea de quimioterapia.
La aparición o el agravamiento de la miastenia gravis se han
descrito para fármacos anti-CTLA-4 (ipilimumab), inhibidores de la PD-1
(nivolumab o pembrolizumab), combinación de éstos entre sí o, más
recientemente, anti-PD-L1 (atezolizumab, avelumab y durvalumab) [4]. Respecto
al atezolizumab, se ha descrito en la bibliografía un caso de miastenia gravis
de novo en un paciente con carcinoma urotelial [5] fallecido por arritmia
maligna al sumarse al cuadro de miastenia gravis una miocarditis y un caso de
agravamiento de una miastenia gravis previa que requirió soporte ventilatorio
por crisis miasténica, en un paciente con diagnóstico de adenocarcinoma de
pulmón metastásico [6].
En conclusión, el uso creciente de los ICP en el tratamiento
de diferentes tipos de neoplasias hace necesario que estemos familiarizados con
sus efectos secundarios, en concreto con las complicaciones neurológicas. Éstas
son poco frecuentes, pero pueden ser muy graves, como ocurre con los casos de
miastenia gravis, los cuales exigen un reconocimiento precoz y un tratamiento
agresivo, dada la importante morbimortalidad que conllevan.
Bibliografía
1. Ribas A,
Wolchok JD. Cancer immunotherapy using checkpoint blockade. Science 2018; 359:
1350-5.
2. Postow
MA, Sidlow R, Hellmann MD. Immune-related adverse events associated with immune
checkpoint blockade. N Engl J Med 2018; 378: 158-68.
3. Cuzzubbo
S, Javeri F, Tissier M, Roumi A, Barlog C, Doridam J, et al. Neurological
adverse events associated with immune checkpoint inhibitors: review of the
literature. Eur J Cancer 2017; 73: 1-8.
4. Marini A, Bernardini A, Gigli GL, Valente M,
Muñiz-Castrillo S, Honnorat J, et al. Neurologic adverse events of immune checkpoint inhibitors: a systematic
review. Neurology 2021; 96: 754-66.
5.
Thakolwiboon S, Karukote A, Wilms H. De novo myasthenia gravis induced by
atezolizumab in a patient with urothelial carcinoma. Cureus 2019; 11: e5002.
6. Chae J,
Peikert T. Myasthenia gravis crisis complicating anti‑PD‑L1 cancer immunotherapy. Critical
Care Medicine 2018; 46: 280.
