Las
directrices europeas de aprobación de biosimilares, pioneras en el mundo y
referencia internacional, garantizan un alto grado de similitud con el original
en eficacia, seguridad e inmunogenicidad. Dado que por definición no cabe
pensar en copias idénticas de biológicos y que en Medicina el riesgo cero no
existe, se prevé la vigilancia poscomercialización y es de esperar que las decisiones
de las agencias, pese a partir de criterios similares, puedan no coincidir.
Fases del desarrollo de un biosimilar. (SGS
(empresa de inspección, verificación, ensayos y certificación))
¿Qué
es un biosimilar? La agencia europea EMA lo define como aquel biológico
"que contiene una versión de la sustancia activa" de un original, que
debe haberse aprobado en el Espacio Económico Europeo. Para su autorización
establece una serie de directrices encaminadas a establecer su similaridad en
sus atributos de calidad, actividad biológica, seguridad y eficacia. Pero, a
tenor de los encendidos debates en foros profesionales y los documentos de
posicionamiento de distintas sociedades científicas en materias como la
sustitución, la intercambiabilidad o la farmacovigilancia, la pregunta que
surge es: ¿qué implicaciones tiene el que, a diferencia de las moléculas de
síntesis química, a lo máximo que pueda aspirarse es a que sean muy parecidos
pero nunca iguales?
Las
directrices de la EMA para la autorización de biosimilares establecen un marco
general de requerimientos, "pero la aproximación es caso por caso",
explica Fernando de Mora, director del Departamento de Farmacología,
Terapéutica y Toxicología de la Universidad Autónoma de Barcelona. De forma que
"si dos laboratorios quieren hacer un biosimilar del mismo producto, no se
les exigirán los mismos experimentos". Al final, "se trata de
demostrar que esas pequeñas diferencias estructurales, que siempre van a
existir, no inciden en la eficacia ni en la seguridad".
DISTINTAS INTERPRETACIONES
La
EMA, además de pionera en la regulación de la autorización de biosimilares, se
la considera una referencia en este terreno hasta el punto de que agencias como
la estadounidense, japonesa o canadiense, entre otras, habrían reproducido,
"en líneas generales", sus criterios, apunta Gonzalo Calvo, consultor
senior del Servicio de Farmacología Clínica Hospital Clínico de Barcelona y
portavoz de la Sociedad española de Farmacología Clínica (SEFC). "Que
estos criterios no difieran en lo fundamental no quiere decir que los mismos
datos puedan ser interpretados de manera distinta por diferentes agencias
reguladoras", advierte el experto.
Así
sucedía con el biosimilar de infliximab (CT-P13), comercializado como Remsima e
Inflectra. Mientras que la EMA aceptaba la extrapolación completa de las
indicaciones del original, la autoridad canadiense rechazaba la de enfermedad
inflamatoria intestinal. "Argumentaba que, basándose en su mecanismo de
acción, podría no comportarse igual, lo que a mi juicio sería muy
discutible", señala De Mora. El caso canadiense, que Calvo define de
"ejemplo de sobrerregulación" denota que "siempre queda un
margen para la opinión subjetiva de los evaluadores".
Los
datos conducentes a demostrar la comparabilidad de CT-P13 con el original
Remicade se analizaban en un artículo aparecido este año en Journal of Crohn's
and Colitis. El gastroenterólogo Pierre Michetti, del Hospital Vaudois, en
Lausana (Suiza), concluye que "existe la tecnología para reproducir
anticuerpos monoclonales con altos estándares de biosimilaridad", y
defiende la extrapolación mientras no existan "razones teóricas" en
su contra. Con todo, la eficacia es una de las cuestiones que Michetti alerta
de que debe evaluarse en la fase IV, junto con la seguridad y la
inmunogenicidad. "De ahí la importancia de la trazabilidad en las prescripciones
y en la administración de biológicos, ya que es la única manera de asegurar un
seguimiento poscomercialización fiable", argumenta Calvo.
INMUNOGENICIDAD
La
capacidad de los medicamentos biológicos de generar reacciones inmunogénicas
puede afectar tanto a su eficacia como seguridad. De Mora expone que cuando el
biosimilar se lanza al mercado ya cuenta con datos sobre la comparabilidad de
su perfil de inmunogenicidad. La crisis de la eritropoyetina (original), en la
que la modificación de los excipientes produjo a reacciones graves en
pacientes, habría conducido a criterios "más garantistas", y,
"aunque el riesgo cero no existe, desde que se lanzara el primer
biosimilar en Europa en el año 2006, no se ha informado de diferencias en la
inmunogenicidad entre biosimilares y originales pese a una estrecha
farmacovigilancia".
En
2015, investigadores de Amgen analizaban las diferencias estructurales entre
biosimilares autorizados en Europa y Japón con el biológico de referencia en la
revista BioDrugs. La plataforma sin ánimo de lucro a favor de estos
medicamentos Generics and biosimilars initative comenta en su web que este tipo
de diferencias pueden hallarse incluso con dos versiones del producto original
cuando se modifica su proceso de fabricación.
Ante
un eventual cambio en estos procesos, a los fabricantes se les exige que el
biológico demuestre su parecido respecto a la versión anterior de sí mismo.
Como consecuencia, reconoce De Mora, un biosimilar podría llegar a ser más
semejante a la primera versión del biológico original, que nuevas generaciones
de este medicamento de referencia.
Por
todo lo anterior, Calvo expone que "las garantías absolutas no existen en
medicina, pero sí se puede acotar la incertidumbre hasta niveles
razonables". Señala que la comercialización de un biosimilar debe ir
seguida de una monitorización clínica importante, y se acompaña de su plan de
farmacovigilancia. "De ahí se derivan las directrices europeas de
prescribir por marca y las normas de no sustitución que existen en la inmensa
mayoría de los países de la UE", defiende.
En 5
ideas
1.
Un desarrollo diferente
El
objetivo del desarrollo clínico de un biológico innovador es demostrar su
eficacia y seguridad, mientras que el biosimilar debe demostrar su semejanza al
de referencia.
2.
Extrapolación
Una
vez ha demostrado resultados clínicos en una indicación concreta, la
extrapolación a otras se ampara en las características que demuestran su
similitud con el original.
3.
Parecerse a sí mismo
Los
requerimientos tras un cambio en la manufactura afectan a originales y
biosimilares y exigen que se demuestre que la nueva generación de biológicos es
similar a la anterior.
4.
Individualización
La
autorización de biosimilares en Europa se fundamenta en un marco regulatorio
general, pero exige requerimientos individuales basados en las características
del candidato.
5.
Diez años de historia
Se
cumplen diez años desde la irrupción del primer biosimilar en Europa. Desde
entonces, no se han comunicado diferencias en la inmunogenicidad con los biológicos
de referencia.
CorreoFarmacéutico.com
[en línea]. [Consultado el 31 de marzo de 2016]. Disponible en:
http://www.correofarmaceutico.com/2016/03/28/farmacologia/parecidos-razonables
