El adenocarcinoma ductal de páncreas (PDAC) es una de las
enfermedades malignas más agresivas. Una gran parte de los pacientes ya tienen
una enfermedad avanzada en el momento del diagnóstico. Según los autores, la
supervivencia global media en el PDAC metastásico es inferior a un año. Además,
no hay un estándar uniforme para la situación después de un tratamiento
sistémico previo.
Las opciones de segunda línea disponibles se basan
principalmente en quimioterapias basadas en fluoropirimidina o gemcitabina. Su
eficacia es limitada: en estudios anteriores, la supervivencia libre de
progresión media fue de aproximadamente 3 a 4 meses y la supervivencia global
media fue de 6 a 7 meses. Al mismo tiempo, el tratamiento está asociado con
toxicidades acumulativas relevantes.
Una característica biológica importante del PDAC es la alta
prevalencia de mutaciones activadoras de RAS. Se encuentran en más del 90% de
los tumores; más del 80% de las alteraciones de RAS afectan al codón 12 de
KRAS. Las mutaciones conducen a una activación constitutiva de la vía de
señalización de RAS y a la acumulación del estado activo y unido al GTP de RAS
(RAS[ON]).
Daraxonrasib actúa directamente en la vía de señalización
RAS activa
Con Daraxonrasib se ha desarrollado un fármaco que aborda
directamente este impulsor biológico central. El inhibidor RAS (ON)
multiselectivo oral se une intracelularmente a la ciclofilina A. El complejo
resultante interactúa con el RAS activo y suprime la transmisión de señales
aguas abajo. Daraxonrasib inhibe tanto el RAS mutado como el tipo salvaje de
las familias KRAS, NRAS y HRAS. Se detectan cambios en las posiciones G12, G13
y Q61, entre otros.
Por lo tanto, este enfoque difiere de los inhibidores de
KRAS específicos de alelo, que se centran principalmente en KRAS-G12C. Sin
embargo, en el caso del cáncer de páncreas, dominan otras variantes de KRAS,
especialmente G12D y G12V. En un editorial reciente del NEJM, los resultados de
RASolute-302 se evalúan como una validación clínica de un enfoque pan-RAS.
El estudio de fase III RASolute 302 tenía como objetivo
determinar si Daraxonrasib en comparación con un tratamiento elegido por el médico
de cabecera proporciona una ventaja clínicamente relevante en pacientes con
PDAC metastásico ya tratado. Los puntos finales primarios fueron la
supervivencia global y la supervivencia libre de progresión en pacientes con
mutaciones RAS-G12. Los puntos finales secundarios incluyeron estos parámetros
en la población general, tasas de respuesta objetiva, calidad de vida y
seguridad.
RASolute 302 muestra una clara ventaja en la
supervivencia global
En total, se randomizaron 500 pacientes. 248 recibieron Daraxonrasib,
252 recibieron quimioterapia según la elección del investigador. El 91,8 % de
los participantes tenían una mutación RAS-G12. La quimioterapia incluyó
gemcitabina más nab-Paclitaxel, FOLFIRINOX modificado, FOLFOX o irinotecán
liposomal más Irinotecan y Fluorouracil y Leucovorin. Daraxonrasib se
administró a una dosis de 300 mg una vez al día.
En la población RAS-G12, la mediana de supervivencia global
fue de 13,2 meses con Daraxonrasib en comparación con 6,6 meses con
quimioterapia. Esto correspondió a una hazard ratio (HR) de 0,40 (95 -%-CI
0,30?0,54; p<0,001). También en la población total, la mediana de
supervivencia global fue de 13,2 frente a 6,7 meses; la HR fue también de 0,40
(95 -%-CI 0,30?0,53; p<0,001). Esto significa que Daraxonrasib redujo el
riesgo de muerte en un 60 %.
También se observó una mejora significativa en la
supervivencia libre de progresión. En pacientes con mutación RAS-G12, fue de
7,3 meses con Daraxonrasib y 3,5 meses con quimioterapia (HR 0,45; 95 -%-CI
0,34?0,59; p<0,001). En la población total, los valores correspondientes
fueron de 7,2 y 3,6 meses (HR 0,49; 95 %-CI 0,38?0,64; p<0,001).
La tasa de respuesta y la calidad de vida también mejoran
La tasa de respuesta objetiva fue del 33,2 % en la población
RAS-G12 con Daraxonrasib en comparación con el 11,8 % con quimioterapia. En la
población total, se observaron tasas de respuesta del 31,6 y el 11,2 %,
respectivamente. Los autores hablan de una tasa de respuesta aproximadamente
dos veces mayor con la inhibición de RAS.
También los resultados informados por los pacientes
favorecieron a Daraxonrasib. El tiempo mediano hasta la progresión de los
síntomas de dolor fue de 9,2 meses en la población total en comparación con 3,8
meses en la quimioterapia. Para el estado de salud global o la calidad de vida,
los valores correspondientes fueron de 5,7 y 2,6 meses. Ambas diferencias
fueron estadísticamente significativas.
Los efectos secundarios dermatológicos y
gastrointestinales dominan
El perfil de efectos secundarios de Daraxonrasib estuvo
principalmente marcado por eventos cutáneos y gastrointestinales. Los efectos
secundarios relacionados con el tratamiento más comunes incluyeron exantemas
(85,5%), diarrea (58,1%), estomatitis (53,1%), náuseas (46,5%) y vómitos
(36,9%). Los eventos relacionados con el tratamiento de grado =3 fueron
principalmente exantemas (13,7%) y estomatitis (12,0%).
Autor: Steffen Manz. VADEMECUM - 19/08/2026 TERAPIAS
https://www.vademecum.es/noticia-260819-daraxonrasib+prolonga+la+supervivencia+en+el+c+aacute+ncer+de+p+aacute+ncreas+metast+aacute+sico_1355772?utm_source=209530721&utm_medium=Email&utm_campaign=[2026/09/04]+VAD+Boletin+847+20260904+viernes&Id_user=12087959&used_token=oVj0q5DRk-gu06gPyW34rcOdD1VlXeDoxckCsM59RqOm5MwPaICQ9aFwK-kuyNfD
