La lucha contra
las bacterias multirresistentes exige estrategias diferentes y sinérgicas. No
habrá "el" superantibiótico para las superbacterias. Sí, en cambio,
diversas soluciones que llegarán del mejor conocimiento del enemigo, como
instaba el estratega chino Sun Tzu en El Arte de la Guerra. A esa cita alude
Juan A. Hermoso, profesor de Investigación del Instituto de Química-Física
Rocasolano del CSIC, en Madrid, para explicar la esencia de su trabajo.
Su grupo de
Biología Estructural en el Departamento de Cristalografía ha contribuido a
conocer los mecanismos moleculares de las bacterias que explican la resistencia
a los antibióticos y a desarrollar las tan esperadas soluciones. Sobre ello ha
impartido un seminario en el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, en
Madrid.
"En la
superficie de la bacteria está la clave. Muchos procesos esenciales para la
bacteria, como la división celular, la virulencia, la resistencia a los
antibióticos, la interacción con otras bacterias y las que se establecen entre
hospedador y patógeno están relacionados con el remodelado de la pared".
El peptidoglicano, la mayor macromolécula del microorganismo, constituye un
exoesqueleto en el que la bacteria tiene tanto su fortaleza como su principal
talón de Aquiles, pues su supervivencia se ve comprometida ante una mínima
grieta o fallo en uno de los procesos esenciales.
Identificando
grietas
Una de esas
brechas la encontraron en Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA).
"Nos preguntamos qué tendría de especial la proteína del remodelado de la
pared PBP2a con respecto a las que se encuentran en otras bacterias; al
estudiarla con el antibiótico ceftarolina, para el que MRSA no ofrece
resistencia, comprobamos que se debía a la existencia de un sitio
alostérico". Esta especie de interruptor abre desde una gran distancia el
lugar donde está la diana del antibiótico. El hallazgo, publicado en
Proceedings of the National Academy of Sciences, ha planteado un nuevo tipo de
mecanismo farmacológico dirigido directamente al sitio alostérico. De hecho, en
colaboración con científicos de la Universidad de Notre Dame, en Indiana, el
grupo de Hermoso ha desarrollado las quinazonilonas, que se unen al sitio
alostérico frente a MRSA. Y acaban de descubrir que los antibióticos
betalactámicos convencionales se dirigen también al sitio alostérico, aunque no
sean capaces de activar el interruptor. Estos y otros resultados han dado lugar
a una serie de artículos en Journal of the American Chemical Society. El
siguiente paso es estudiar posibles sinergias de antibióticos. "Así, se
podrían recuperar antimicrobianos, en principio obsoletos, para tratar
infecciones de patógenos resistentes". De momento, trabajan en la
cooperación entre betalactámicos y quinazonilonas.
En Pseudomonas
aeruginosa, otra bacteria resistente a varias familias antibióticas,
"estudiamos el sistema de reciclaje del péptidoglicano. Las bacterias
gramnegativas lo reciclan constantemente, con la participación de varias
proteínas y enzimas, como las transglicosilasas líticas. En P. aeruginosa, esas
enzimas están implicadas en el sistema de resistencia al antibiótico, en
coordinación con el regulador AmpR, responsable de generar la enzima
betalactamasa que a su vez alcanza la pared y bloquea la acción del
betalactámico", detalla Hermoso. Su grupo ha acometido el estudio de la
biología estructural de todo ese sistema de P. aeruginosa; "al
completo", recalca. "Hemos publicado las estructuras de algunas de
esas enzimas y estamos descubriendo sistemas de regulación fascinantes".
De hecho, Journal of the American Chemical Society ya ha aceptado su estudio
sobre la estructura del dominio sensor de AmpR, "donde hemos visto
exactamente cuál es la naturaleza del péptido que dispara la producción de
betalactamasa, lo que podría servir para bloquear la resistencia a
antibióticos".
‘Enzibióticos'
Hermoso no ha
abandonado una de sus primeras líneas de investigación, sobre los enzibióticos,
si bien admite dificultades para conseguir recursos. Su grupo fue el primero en
determinar la estructura tridimensional del enzibiótico Cpl1, una endolisina
del bacteriófago Cp-1. La idea de usar enzimas líticas de bacteriófagos para
destruir bacterias ya se plasma en estudios clínicos en Estados Unidos, para la
bacteriemia por S. aureus y las infecciones por P. aeruginosa en fibrosis
quística y por C. difficile. "No podemos ser restrictivos:necesitamos
diferentes alternativas y por ello, también estudiamos procesos esenciales como
la división celular que podrían desvelar nuevas dianas farmacológicas".
Diario
Médico.com. [Internet]. 2017 (Fecha de consulta: 31 enero 2017). Disponible en:
http://microbiologia.diariomedico.com/2017/01/16/area-cientifica/especialidades/microbiologia/pared-bacteriana-un-talon-de-aquiles-para-contratacar-la-resistencia-a-antibioticos
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