Pese al gran abanico de medicamentos disponibles para el control de la hipertensión arterial, hay un número nada desdeñable de pacientes para los cuales el arsenal actual es insuficiente, bien por falta de eficacia o por problemas de tolerabilidad.
Tras una época de sequía en
cuanto a la aparición de novedades farmacológicas, se espera que nuevos
medicamentos mejoren las opciones terapéuticas de estos pacientes.
Entre las novedades que están por
venir hay medicamentos orales con nuevos mecanismos de acción y fármacos con tecnologías
muy distintas a lo conocido hasta ahora en el mundo de la hipertensión, como
anticuerpos monoclonales y terapias de ARN de interferencia.
Fernando Martínez, jefe de
Sección de Medicina Interna del Hospital Clínico de Valencia e investigador del
Grupo de Riesgo Cardiometabólico y Renal del Instituto de Investigación
Sanitaria Incliva, que participa en muchos ensayos clínicos con nuevos antihipertensivos,
analiza los avances más significativos.
Se considera que un paciente
tiene hipertensión resistente cuando sus niveles de presión arterial se
mantienen elevados pese al tratamiento con al menos tres agentes
antihipertensivos, incluyendo un antagonista del calcio, un inhibidor del
sistema renina-angiotensina aldosterona (un IECA o un ARA II) y un diurético.
Fernández explica que en estos
pacientes refractarios el fármaco de elección suele ser la espironolactona,
antagonista del receptor de la aldosterona, pero su contrapartida son sus
"muchos efectos secundarios". Otra opción en pacientes que no se
controlan con la terapia estándar es la denervación renal, pero este
procedimiento quirúrgico también tiene sus inconvenientes. "De ahí la
motivación para buscar nuevas dianas y nuevos fármacos".
Lorundrostat y baxdrostat
Dentro de las moléculas en
investigación que podrían relevar a la espironolactona Martínez destaca la
nueva familia de inhibidores de la aldosterona sintasa, como lorundrostat y
baxdrostat. Estos fármacos orales se están desarrollando para el tratamiento de
la hipertensión arterial resistente y también en enfermedad renal crónica en
pacientes hipertensos.
A la espera de los resultados de
los ensayos pivotales de fase III, tanto baxdrostat en The New England Journal
of Medicine, como lorundrostat en JAMA, tienen datos prometedores de eficacia
en sendos ensayos de fase II.
Por su mecanismo de acción esta
nueva familia de fármacos tiene un efecto más completo sobre la aldosterona que
los antagonistas del receptor de la aldosterona, también conocidos como
antagonistas del receptor mineralocorticoide, informa Martínez.
Estos medicamentos, como son la
espironolactona y la eplerenona, "bloquean el receptor, pero no impiden
que la aldosterona siga actuando. En teoría, los nuevos inhibidores, suprimen
la aldosterona con lo que se evitan todos sus efectos deletéreos, como la
fibrosis cardiaca". En cuanto a su perfil de seguridad, señala que al
igual que con los antagonistas del receptor mirenalocortidoide, habría que
vigilar un posible riesgo de hiperportasemia.
Aprocitentan y firibastat
Otro fármaco oral para el rescate
de la hipertensión resistente es el aprocitentan, aprobado en marzo en Estados
Unidos. Este medicamento presenta un mecanismo de acción distinto al resto de
antihipipertensivos como antagonista dual del receptor de la endotelina.
Durante la presentación de los
resultados de fase III en las Sesiones Científicas de la Asociación
Estadounidense del Corazón de 2022 los investigadores señalaron que el edema se
observó en aproximadamente un 10% a un 20% de los pacientes tratados, pero fue
manejable con diuréticos.
Menos suerte hubo con el
desarrollo clínico de firibastat, un fármaco dirigido al sistema
renina-angiotensina cerebral, que sin embargo no logró demostrar eficacia en
fase III. "Pese a que los fármacos de acción central representan una vía
prometedora en hipertensión, ninguno ha conseguido demostrar eficacia",
señala el investigador.
XXB750
Con respecto a los anteriores,
más llamativa parece la propuesta del medicamento XXB750, medicamento biológico
en desarrollo clínico para hipertensión resistente y para insuficiencia
cardiaca con fracción de eyección reducida (IC-FEr).
XXB750, agonista del receptor 1
del péptido natriurético, podría ser el primer anticuerpo monoclonal para
hipertensión y se administra por vía subcutánea una vez al mes. Los resultados
de fase II están pendientes de publicarse.
Martínez revela que su diana y su
mecanismo de acción se asemeja al medicamento oral sacubitrilo/valsartán,
actual pilar del tratamiento de la insuficiencia cardiaca, pero presenta
ventajas con respecto al anterior.
Así, mientras que el sacubitrilo,
que es un inhibidor de la neprilisina, actúa inhibiendo la degradación de los
péptidos natriuréticos, el anticuerpo monoclonal, al activar directamente el
receptor, evita el riesgo de angioedema. "Es un fármaco que favorece la
diuresis y en teoría tiene que funcionar muy bien en hipertensión resistente y
frente a los síntomas congestivos de la insuficiencia cardiaca".
Otra de sus posibles ventajas es
la administración mensual frente a los problemas de adherencia asociados a los
tratamientos crónicos y con muchas tabletas como los de la hipertensión
resistente.
Zilebesiran
El también inyectable, zilebesiran,
promete un régimen aún más cómodo, con solo dos pinchazos subcutáneos al año,
lo que lo hace especialmente atractivo para pacientes con mala adherencia al
tratamiento. Es un fármaco de ARN de interferencia, como el inclisirán en
hipercolesterolemia. Los resultados de fase II de los ensayos Kardia-1 y
Kardia-2 muestran que logra un control sostenido de la presión arterial durante
seis meses.
El investigador explica que actúa
en el angiotensinógeno hepático, "con lo que bloquea toda la cascada del
sistema renina-angiotensina-aldosterona desde su origen".
Para el investigador, el futuro
del tratamiento de la hipertensión resistente pasa ineludiblemente por la
combinación de fármacos. Sin embargo, la falta de adherencia sigue siendo un
reto crítico en el manejo de la hipertensión, sobre todo en el caso de los
pacientes que deben recurrir a muchos medicamentos.
Por este motivo, en el caso de
los orales, destaca la importancia de las combinaciones de fármacos a dosis
fijas, con el objetivo de mejorar el cumplimiento y simplificar el manejo.
Naiara Brocal Madrid
Actualizado Mié, 18/12/2024 - 08:00
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