Miastenia Gravis inducida por atezolizumab

 J. García-García, I. Díaz-Maroto, E. González-Villar, A. Martínez-Martín

Revista 74(10). Fecha de publicación 16/05/2022.

[REV NEUROL 2022;74:343-344]PMID: 35548916DOI: https://doi.org/10.33588/rn.7410.2021264

Los anticuerpos monoclonales dirigidos frente a los puntos de control inmunitario (ICP), chekpoints, suponen hoy en día una terapia eficaz en el cáncer metastásico. Estos fármacos, al actuar contra las moléculas de superficie antígeno asociado al linfocito T citotóxico (CTLA-4), proteína de muerte celular programada (PD-1) o su ligando PD-L1, facilitan la respuesta inmune antitumoral al bloquear diferentes vías de inhibición de los linfocitos T o las vías de escape tumoral [1].

Sin embargo, al potenciar la respuesta del sistema inmune, estos fármacos pueden desencadenar efectos adversos inmunomediados en múltiples órganos [2]. Los efectos adversos inmunomediados neurológicos son poco frecuentes, pero pueden llegar a ser muy graves [3]. Se presenta un caso de miastenia gravis inducido por atezolizumab (anti-PD-L1) en un paciente con carcinoma urotelial.

Se trata de un paciente de 72 años, exfumador, en seguimiento por oncología médica por carcinoma urotelial papilar y sólido, grado 3 de la Organización Mundial de la Salud. Tras una cistoprostatectomía inicial y quimioterapia adyuvante, en la tomografía por emisión de positrones-tomografía computarizada de seguimiento se objetivó progresión tumoral con desarrollo de metástasis pulmonares, y se decidió tratamiento con atezolizumab (1.200 mg/3 semanas). Ocho días después del segundo ciclo de atezolizumab, el paciente desarrolló debilidad proximal, fluctuante y de predominio vespertino, y a las 24 horas se sumaron disfagia con regurgitación nasal de líquidos y disnea de moderados esfuerzos. La exploración física mostraba ptosis palpebral bilateral que empeoraba con las maniobras de fatigabilidad, así como diplopía binocular en la mirada vertical superior; presentaba debilidad cervical con fatigabilidad y uso de musculatura accesoria a partir de la segunda flexión cervical en decúbito supino, y marcada hipofonía con el discurso prolongado. El equilibrio muscular en las extremidades era normal, pero con fatigabilidad precoz en las maniobras repetitivas. Los reflejos osteotendinosos eran normales, sin objetivarse déficit sensitivo. El estudio de flujo aéreo mediante peak-flow mostraba una capacidad vital forzada conservada.

Se decidió ingreso en planta de hospitalización con la sospecha de miastenia gravis (grado IVA de la Myasthenia Gravis Foundation of America) inducida por atezolizumab y se inició tratamiento con metilprednisolona (1 g intravenoso/24 horas/5 días), así como inmunoglobulinas intravenosas (0,4 g/kg/día durante 5 días) y piridostigmina (60 mg cada ocho horas). En la bioquímica se objetivaron valores normales de creatincinasa y, a posteriori, los anticuerpos frente al receptor de acetilcolina y tirosincinasa específica fueron negativos. El electromiograma fue compatible con miastenia gravis con alteración postsináptica de la placa motora, y se demostró estimulación repetitiva facial positiva en baja frecuencia. Los niveles de troponina y pro-BNP fueron normales. El electrocardiograma mostraba ritmo sinusal normal.

La evolución del paciente fue satisfactoria, sin necesidad de ingreso en la unidad de cuidados intensivos. Fue dado de alta con prednisona vía oral (1 mg/kg/día) y piridostigmina, y recibió un segundo ciclo de inmunoglobulinas intravenosas transcurridos 30 días por agravamiento de sus síntomas, objetivándose mayor debilidad en las extremidades y a nivel cervical, pero sin síntomas de afectación bulbar o respiratoria. En el seguimiento posterior, el paciente fue mejorando, se inició pauta oral descendente de corticoides y se encontró en situación de remisión clínica a los ocho meses de iniciada la miastenia gravis. Oncología médica decidió no reiniciar tratamiento con ningún otro tipo de ICP y optó por el inicio de tratamiento con segunda línea de quimioterapia.

La aparición o el agravamiento de la miastenia gravis se han descrito para fármacos anti-CTLA-4 (ipilimumab), inhibidores de la PD-1 (nivolumab o pembrolizumab), combinación de éstos entre sí o, más recientemente, anti-PD-L1 (atezolizumab, avelumab y durvalumab) [4]. Respecto al atezolizumab, se ha descrito en la bibliografía un caso de miastenia gravis de novo en un paciente con carcinoma urotelial [5] fallecido por arritmia maligna al sumarse al cuadro de miastenia gravis una miocarditis y un caso de agravamiento de una miastenia gravis previa que requirió soporte ventilatorio por crisis miasténica, en un paciente con diagnóstico de adenocarcinoma de pulmón metastásico [6].

En conclusión, el uso creciente de los ICP en el tratamiento de diferentes tipos de neoplasias hace necesario que estemos familiarizados con sus efectos secundarios, en concreto con las complicaciones neurológicas. Éstas son poco frecuentes, pero pueden ser muy graves, como ocurre con los casos de miastenia gravis, los cuales exigen un reconocimiento precoz y un tratamiento agresivo, dada la importante morbimortalidad que conllevan.

Bibliografía

1. Ribas A, Wolchok JD. Cancer immunotherapy using checkpoint blockade. Science 2018; 359: 1350-5.

2. Postow MA, Sidlow R, Hellmann MD. Immune-related adverse events associated with immune checkpoint blockade. N Engl J Med 2018; 378: 158-68.

3. Cuzzubbo S, Javeri F, Tissier M, Roumi A, Barlog C, Doridam J, et al. Neurological adverse events associated with immune checkpoint inhibitors: review of the literature. Eur J Cancer 2017; 73: 1-8.

4. Marini A, Bernardini A, Gigli GL, Valente M, Muñiz-Castrillo S, Honnorat J, et al. Neurologic adverse events of immune checkpoint inhibitors: a systematic review. Neurology 2021; 96: 754-66.

5. Thakolwiboon S, Karukote A, Wilms H. De novo myasthenia gravis induced by atezolizumab in a patient with urothelial carcinoma. Cureus 2019; 11: e5002.

6. Chae J, Peikert T. Myasthenia gravis crisis complicating anti‑PD‑L1 cancer immunotherapy. Critical Care Medicine 2018; 46: 280.